Ageha Yoshina adalah siswa SMA yang percaya diri dan kerap membantu orang lain dengan imbalan tertentu. Saat dalam perjalanan pulang usai menyelesaikan suatu tugas, ia menemukan kartu aneh bertuliskan “Psyren” di sebuah bilik telepon dan memutuskan untuk menyimpannya, tanpa mengetahui kegunaan kartu tersebut. Keesokan harinya, Ageha mendapati bahwa teman sekelasnya, Sakurako Amamiya, memiliki kartu yang persis sama. Saat Ageha menanyakannya, Sakurako memohon agar ia diselamatkan—sebuah momen yang menandai awal mula segala masalah bagi Ageha.
Bingung dengan situasi pertemuan tersebut, Ageha menyadari ada sesuatu yang tidak beres ketika Sakurako tiba-tiba menghilang. Demi mencari tahu apa yang sebenarnya terjadi, ia memutuskan untuk menghubungi nomor yang tertera pada kartu itu dan harus menjawab serangkaian pertanyaan dari suara misterius, yang diakhiri dengan satu pertanyaan terakhir yang penuh teka-teki: “Apakah kau ingin pergi ke Psyren?” Demikianlah dimulainya keterlibatan dua remaja tersebut dalam permainan hidup-mati di dunia asing yang dihuni oleh monster-monster bernama Taboo. Berbekal kemampuan psikis yang dikenal sebagai PSI, keduanya berjuang untuk kembali ke tempat yang mereka sebut rumah.
