Dua setengah tahun telah berlalu sejak insiden Lost July, sebuah bencana yang menghancurkan seluruh kota dan mengirimkan gelombang kejutan ke seluruh dunia.
Di planet gurun No Man’s Land, Vash the Stampede, seorang penembak jitu yang bersumpah tidak akan pernah mengambil nyawa, menghadapi konfrontasi terakhirnya dengan saudaranya, Millions Knives, yang berupaya menghancurkan umat manusia sepenuhnya. Saat nasib mereka bertabrakan, pertempuran yang akan menentukan masa depan umat manusia dan planet ini pun dimulai.
