Setelah dikirim untuk menyelidiki hilangnya empat ninja pemegang garis keturunan yang mengkhawatirkan dari berbagai negara, Kakashi Hatake, Naruto Uzumaki, Sakura Haruno, dan Sai berhasil menemukan keberadaan mereka dan memberi tahu Hokage. Tanpa diduga, pengaturan Tsunade selanjutnya berantakan ketika Hiruko—dalang di balik insiden tersebut dan juga mantan ninja Konohagakure yang terobsesi dengan kekuasaan—tampaknya mengumumkan bahwa ia telah menyerap kemampuan unik para ninja yang hilang. Di ambang menjadi tak terkalahkan, ia mencari satu batasan garis keturunan lagi sebelum memulai perang habis-habisan untuk mengambil alih dunia.
Ketika hubungan Konohagakure di masa lalu dengan Hiruko menimbulkan kecurigaan di antara negara-negara tentang keterlibatannya dalam urusan tersebut, Tsunade menerima ultimatum untuk menyelesaikan krisis tersebut. Karena tidak punya pilihan lain, dia memutuskan untuk mengikuti jejak Kakashi setelah dia memberikan skema yang berani namun bermanfaat—sebuah proposal yang bisa mengirimnya ke kematian. Namun, Naruto menentang rencana seperti itu! Terlepas dari keputusan Hokage, dia bertekad untuk menyelamatkan nyawa gurunya, meskipun itu berarti melawan teman dan musuh.
